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Tecnolog��a e Innovaci��n
Brasil | 17-05-2022

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Identifican una molécula que provoca la autodestrucción de células agresivas del cáncer de mama   
En la foto, Katlin Massirer y Felipe Ciampone, investigadores del CQMED-Unicamp que participaron del estudio internacional divulgado en la revista Nature Chemical Biology
Agencia FAPESP ( Brasil )
Traducción Programa INFOCIENCIA
Identifican una molécula que provoca la autodestrucción de células agresivas del cáncer de mama Un artìculo publicado ayer, lunes 16, en la revista Nature Chemical Biology presenta una molécula con potencial para combatir tumores de mama triple negativo, subtipo de cáncer de mama más agresivo, con pronóstico menos promisorio y con pocas terapias eficaces.

A través de experimentos de laboratorio y análisis bioinformáticos, los investigadores encontraron que la molécula llamada MS023 induce a la célula tumoral a autodestruirse al activar uno de los sistemas de defensa celular, el sistema de interferón. Comprender cómo funciona esta molécula abre una nueva perspectiva para guiar futuros tratamientos para este subtipo de cáncer de mama. El estudio contó con el apoyo de la FAPESP y la participación de investigadores de Canadá, Brasil, China y Estados Unidos.

“Conocer las etapas que están siendo afectadas en las células durante el cáncer es fundamental tanto para la comunidad científica como para las compañías farmacéuticas para poder acelerar las estrategias de desarrollo de nuevos fármacos”, afirma Katlin Massirer, investigadora del Centro de Química Medicinal (CQMED) de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) y uno de las autoras del artículo.

El cáncer de mama es el más diagnosticado a nivel mundial. El subtipo triple negativo representa entre el 15% y el 20% de los casos y es responsable del 25% de las muertes. La tasa de recurrencia es considerada alta (más del 30%) y la supervivencia muy baja después de la recurrencia metastásica. Este tipo de tumor se caracteriza por la ausencia -en la membrana de la célula tumoral- de receptores de estrógeno, progesterona y factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), proteínas que clasifican a los demás subtipos de cáncer de mama. La identificación del tipo de receptor presente en la célula tumoral es fundamental para la definición del tratamiento, más limitado en el caso del cáncer de mama triple negativo.

En el trabajo publicado en Nature Chemical Biology, los investigadores caracterizaron la proteína metiltransferasa 1 (PRMT1) como un buen objetivo terapéutico, encontraron una molécula antitumoral y dilucidaron su modo de acción.

Luego, probaron in vitro 36 compuestos que se unen a PRMT1, considerado un regulador de la proliferación celular en el cáncer de mama triple negativo. De estas, 15 moléculas tuvieron un buen desempeño en la reducción del tumor, y la molécula MS023, reportada en el estudio, fue la que presentó mejor resultado.

El siguiente experimento fue inocular ratones con células de cáncer de mama humano triple negativas. Tan pronto como los animales mostraron síntomas de la enfermedad, fueron tratados con la molécula MS023. El resultado fue una desaceleración del avance del tumor en roedores. La misma aplicación se hizo en organoides, estructuras celulares más complejas en el laboratorio, derivadas de células tumorales de pacientes con cáncer. En este sistema, las células se autoorganizan de forma tridimensional, simulando mini-órganos rudimentarios. El resultado en este modelo fue también la retracción del tumor.

Confirmada la hipótesis de que la molécula inhibidora actuaba sobre las células tumorales, los investigadores buscaron descubrir los mecanismos celulares afectados por el compuesto. En esta etapa, se realizaron análisis bioinformáticos de las células tumorales y se encontró que aquellas tratadas con MP023 tenían el sistema de defensa de interferón más activo.

“En personas sanas, PRMT1 hace que tramos de ADN sean leídos o protegidos según las necesidades del organismo, en sintonía con la producción de proteínas importantes en las células”, explica Massirer, quien comenzó a estudiar el tema hace 25 años, con apoyo de la FAPESP. .

“Sin embargo, en presencia de MS023, la lectura de algunas regiones del genoma activa el sistema de interferón debido a la disminución de PRMT1. Activar esa defensa puede llevar a la célula enferma a la autodestrucción”, dice Felipe Ciamponi, becario de maestría de la FAPESP y coautor del artículo.

La participación del grupo brasileño fue decisiva en los análisis bioinformáticos que ayudaron a identificar regiones del genoma afectadas durante el tratamiento con la molécula, mecanismo aún poco conocido del cáncer.

"Hay cientos de miles de eventos que suceden simultáneamente en una célula y encontrar los efectos del inhibidor químico es un desafío”, informa Ciamponi. Observaron 560 eventos de lectura de ARN celular que involucraban el mecanismo de inhibición tumoral y fue posible observar la relación con el sistema de defensa general, el sistema interferón.

Además, el grupo identificó la activación del sistema de interferón como un biomarcador de células, lo que puede ayudar a los médicos a saber si un paciente determinado responderá o no a ciertos tratamientos.

"Hemos dado un paso importante hacia la 'medicina de precisión', donde los pacientes son tratados con medicamentos adaptados a su tipo específico de cáncer", dice Cheryl Arrowsmith, coautora del estudio e investigadora del Centro de Cáncer Princess Margaret (Canadá). ).

La investigación se realizó en el marco del Consorcio de Genómica Estructural (SGC), un consorcio internacional de centros de investigación que es socio de la FAPESP en el proyecto CQMED y cuyo objetivo es estudiar proteínas humanas poco exploradas que puedan servir como blanco para nuevos terapias

La investigación de SGC sigue el modelo de ciencia abierta. Por lo tanto, toda la información producida -como artículos, bases de datos, líneas celulares, un banco de moléculas- es de libre acceso para investigadores del sector público o privado.

El artículo “La inhibición de PRMT induce una respuesta de mimetismo viral en el cáncer de mama triple negativo” se puede leer en: www.nature.com/articles/s41589-022-01024-4.

Fuente: Asesoría de Comunicación del CQMED.